Как лечить розацеа?

Современный взгляд на проблему этиопатогенеза и терапии розацеа.

А. В. Карпова, Э. А. Баткаев

Кафедра клинической микологии и дерматовенерологии ФПК МР РУДН

Резюме: В настоящей статье рассматривается современный взгляд на проблему этиопатогенеза розацеа: отражена роль антимикробных пептидов, фактора роста эндотелия сосудов, антигена D. Folliculorum. Актуальность исследования обусловлена ростом заболеваемости, частыми рецидивами течение заболевания, недостаточной эффективностью существующих методов лечения.

Цель исследования: Оценить воздействие комплексной терапии, включающей применение ретинола пальмитата в качестве себорегулирующего препарата.

Дизайн исследования включал микроскопическое исследование соскоба с себорейных зон кожи лица, биохимическое исследование крови, оценку клинических симптомов до и после проводимой терапии.

Материалы и методы: Под нашим наблюдением находилось 19 пациентов, имеющих папуло —  пустулёзный подтип розацеа, осложнённый D. Folliculorum (подтверждённый лабораторно). Все пациенты получали комплексную терапию, включающую антибактериальные средства  (антибиотики, метронидазол), препараты ангиопротекторного действия, себорегулирующего действия – ретинола пальмитат, который  применяли в дозе 200 — 300 тыс. МЕ.

Результаты: Оценка комплексной терапии розацеа, включающей применение ретинола пальмитата, показала положительную динамику клинических симптомов заболевания у 16 пациентов (80%) через 3 месяца от начала лечения.

Заключение: Изучение и анализ взаимодействия факторов, участвующих в патогенезе розацеа, позволит усовершенствовать методы лечения и прогнозирование течения заболевания.

Ключевые слова: розацеа, антиген D. Folliculorum, антимикробные пептиды, вазоактивные пептиды, ретинола пальмитат, криотерапия.

Summary: This article considers the modern view on the pathogenesis problem of acne rosacea: the role of antimicrobial peptides, vascular endothelial growth factor, antigen D.Folliculorum. Relevance of the study due to the increasing incidence, frequent relapses of the disease, and the low efficiency of treatment regimens.

The purpose of the study is the complex regimen, which includs the use of retinol palmitate as Sebo-regulating drug.

Design studies includes microscopic examination of a scraping from the seborrheic areas of the skin, biochemical blood tests, evaluation of clinical symptoms before and after the therapy.

Materials and methods: Under our observation there were 19 patients with papulo — pustular acne rosacea subtype complicated D. Folliculorum (laboratory confirmed). All patients received combined therapy including antibacterial agents (antibiotics, metronidazole), angioprotective drugs, and retinol palmitate, which was used in a dose of 200 — 300 thousand IU.

Results: the evaluation of acne rosacea complex therapy with application of the retinol palmitate showed positive dynamics of clinical symptoms of the disease in 16 patients (80%) after 3 months of starting treatment.

Conclusion: the study and analysis interaction factors involved in the pathogenesis of acne rosacea will improve treatment methods and prognosis of the disease.

Key words: acne rosacea, antigen D. Folliculorum, antimicrobial peptides, vasoactive peptides, retinol palmitate,cryoterapy.

Розацеа – хронический полиэтиологический дерматоз, реализующийся патологической реакцией сосудов под влиянием вазоактивных пептидов, антител, циркулирующих иммунных комплексов и характеризующийся рецидивирующим течением, стадийностью и проявляющийся гиперэмией лица, папулами, пустулами, телеангиоэктазией, гиперплазией сальных желёз и соединительной ткани[3].

Проблема розацеа приобретает все большее значение в современной дерматологии. Актуальность исследования обусловлена ростом заболеваемости, частыми рецидивами течение заболевания, недостаточой эффективностью существующих методов лечения. Широкое разнообразие клинических форм розацеа вызывает споры в установлении причин патогенеза данного заболевания. Предрасполагающими факторами (триггерами), вызывающими развитие или обострение розацеа, являются солнечное излучение, стресс, изменение гормонального баланса, некоторые лекарственные препараты, в частности кортикостероидные гормоны, алкоголь, определенные пищевые продукты, инфицирование микроорганизмами (Demodex folliculorum и Helicobacter pylori) [8].

Частота обсемененности кожи здоровых людей Demodex folliculorum колеблется от 19,3 до 61,2 %. Наиболее часто клещей обнаруживают у пожилых людей и у пациентов с розацеа; в последнем случае обсемененность паразитами достигает до 96%[2].

Ключевую роль в патогенезе розацеа играет кожный воспалительный процесс. Воспаление инициируется при участии TLR2 (Toll-like receptor, Толл-подобные рецепторы) кератиноцитов. Эти трансмембранные структуры могут активироваться физическими факторами (УФО, высокими и низкими температурами), рядом антигенов (хитиновой оболочкой D. folliculorum, гликопротеидами B. Oleronius.  В дермальных инфильтратах в области поражений обнаруживаются Т-лимфоциты, сенсибилизированные к антигенам D. folliculorum), нейропептидами при стрессе (нейроиммунными механизмами) или формировании висцеро-кутанных рефлексов[8,13]. Дальнейшее развитие воспаления обусловлено секрецией кератиноцитами воспалительных протеаз (матричные металлопротеиназы, калликреинкиназы) и антимикробных пептидов (альфа-, бета-дефензины и кателицидин LL-37). В настоящее время именно кателицидину LL-37 отводится значимая роль в развитии розацеа. Этот антимикробный полипептид, состоящий из 37 аминокислот, относится к семейству калликреин-кинина. Его уровень в пораженной коже значительно повышен при всех субтипах розацеа. Продукция LL-37 усиливается под влиянием УФО (за счет синтеза витамина D), высоких и низких температур, инфекционных агентов. Внутрикожные инъекции LL-37 вызывают у экспериментальных животных развитие дерматита, клинически схожего с розацеа [14].

Несмотря на экзогенные или эндогенные причины возникновения за-

болевания, существенную роль в патогенезе розацеа большинство исследователей отводят сосудистым нарушениям. Одной из причин нарушения регионарного кровообращения и микроциркуляции является эндотелиальная дисфункция, которая может приводить к спазму сосудов, усиленному тромбообразованию и адгезии лейкоцитов к эндотелию [4,5,12]. До конца не изучено участие системы гемостаза в патогенезе розацеа, взаимосвязь иммунных механизмов с клиническими проявлениями заболевания. Выяснение этих вопросов важно не только для раскрытия патогенеза, но и для разработки методов терапии и профилактики заболевания.

Взаимодействие механизмов врожденного иммунного ответа осуществляется на фоне повышенного количества в коже больных розацеа антимикробного пептида кателицидина, его активатора калликреина-5 (трипсинового фермента рогового слоя) и калликреина-7 (хемотрипсинового фермента рогового слоя) [6,9]. Кателлицидины-усилители низкомолекулярных белков, которые являются частью врожденного иммунного ответа, вовлечены в патогенез многих воспалительных заболеваний кожи. Это семейство антимикробных белков, которые, главным образом, обнаружены в пероксидазаотрицательных гранулах нейтрофилов [6,9].

Поскольку кателицидин LL-37 также способствует развитию и росту числа сосудов, при постоянном подавлении его экспрессии со временем можно добиться сокращения числа поверхностных сосудов на лице. Тем не менее, на сегодняшний день для подтверждения эффективности лечения, направленного на сокращение активности сериновых протеаз, требуется проведение дополнительных исследований.

Несмотря на наличие доказательной базы, говорящей в пользу гипотезы о том, что экспрессия калликреина-5 ведет к выработке кателицидина и возникновению воспаления, присущего розацеа, тот факт, что ни один из доступных сегодня методов лечения не избавляет полностью от всех видимых признаков болезни, заставляет предположить, что изучены еще не все механизмы розацеа. Считается, что нарушения деятельности нейро-васкулярной и нейро-иммунной систем также являются частью патофизиологии розацеа.

Понимание патогенетических механизмов заболевания, клиническая форма  (подтип) розацеа определяют выбор тактика общей и наружной терапии.

Под наблюдением находилось 19 пациентов в возрасте от 31до 48 лет (14 женщин и 5 мужчин), имеющих папуло —  пустулёзный подтип розацеа, осложнённый D. Folliculorum (подтверждённый лабораторно). Длительность заболевания у всех больных в среднем составляла от 1,5 до 8 лет.

Общая терапия включала в себя антибактериальные средства  (антибиотики, метронидазол), препараты ангиопротекторного действия, себорегулирующего действия – ретинола пальмитат, который  применяли в дозе 200 — 300 тыс. МЕ в зависимости от веса больных,  1 раз в сутки на ночь. Лечения начинали с максимальной дозы, которую больные получали в течение 4 – 8 нед., затем в зависимости от динамики дозу препарата снижали и терапия продолжалась до 3, 5 мес. В литературе имеются доказательства, что витамин А обладает тропизмом к малодифференцированным базальным себоцитам. Под действием ретинола происходит усиление их пролиферации и ингибирование терминальной дифференцировки, что на органном уровне выражается в уменьшении размеров сальных желёз и снижении их активности в качестве продуцентов кожного сала [1].

Криообработка воспалительных инфильтратов с целью более быстрого их разрешения, а так же минимизации процессов рубцевания с экспозицией 5 – 10с на элемент проводилась ситуационно.

Проводили контроль биохимического анализа крови 1 раз в месяц. При анализе лабораторных данных не были зарегистрированы клинически значимые отклонения исследуемых показателей от допустимых значений.

У всех пациентов отмечалась сухость губ и кожи лица, которая устранялась применением наружных увлажняющих средств.

Оценка комплексной терапии розацеа, включающей применение ретинола пальмитата, показала положительную динамику клинических симптомов заболевания у 16 пациентов (80%) через 3 месяца от начала лечения.

В результате криообработки  воспалительных элементов наблюдался регресс воспалительных явлений и разрешение инфильтратов у 70% пациентов.

Патофизиологические механизмы возникновения и развития розацеа до сих пор являются предметом научных дискуссий. Отечественные и зарубежные исследования показывают участие большого количества иммунных клеток, антигена D. Folliculorum, антимикробных пептидов, вазоактивных пептидов, клеток крови, медиаторов воспаления, приводящих последовательно к росту числа сосудов, воспалению и гиперплазии соединительной ткани. Изучение и анализ взаимодействия факторов, участвующих в патогенезе розацеа, позволит усовершенствовать методы лечения и прогнозирование течения заболевания.

Литература:

1.Афанасьев Ю.И., Ноздрин В.И., Волков Ю.Т., Никифоров С.А. Витамин А – регулирующий фактор процессов гистогенеза. Успехи соврем биол 1990; 110: 410–418.

2.Ахтямов С.Н., Бутов Ю.С.// Практическая дерматокосметология// учебное пособие. – М.: Медицина, 2003  С. 277

3.Избранные лекции по дерматовенерологии под редакцией Баткаева Э.А.,М.,2010

4.Сницаренко О. В. Вазоактивные полипептиды при розацеа // Вестн. дерматол. и венерол. 1995. № 9. С. 42–44.

5.Самцов A. B. Учебно-исследовательская лаборатория клинической дерматогистопатологии на основе систем искусственного интеллекта // Вестн. Рос. воен.‑мед. акад. 2000. № 1.С 94–97.

6. Angiogenesis in cutaneous disease: part II / V. Laquer, V. Hoang, A. Nguyen, K. M. Kelly // J. Am. Acad. Dermatol. 2009.Vol. 61, № 6. Р. 945–960.
7. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea / К. Yamasaki, D. А. Nardo, А. Bardan [et al.] // Nat. Med. 2007. № 13. Р. 975–980.
8. IL-17A enhances vitamin D3‑induced expression of cathelicidin antimicrobial peptide in human keratinocytes /М. Peric, S. Koglin, S. M. Kim [et al.] // J. Immunol. 2008. № 181. Р. 8504–8512.
9. Injury enhances TLR2 function and antimicrobial peptide expression through a vitamin D-dependent mechanism /J. Schauber, R. A. Dorschner, A. B. Coda [et al.] // J. Clin. Invest.2007. № 117. Р. 803–811.
10. Keratinocyte production of cathelicidin provides direct activity against bacterial skin pathogens / М. Н. Braff, М. Zaiou, J. Fierer [et al.] // Infect. Immun. 2005. № 73. Р. 6771–6781.
11. Laser and light therapies for acne rosacea / K. L. Butterwick [et al.] // J. Drugs Dermatol. 2006. Vol. 5, № 3. pt. 35. P. 9.

12.Objective and Quantitative Improvement of Rosacea-Associated Erythema after IPL Treatment / K. A. Mark, R. M. Sparacio, A. Voigt [et al.] // Dermatol. Surg. 2003. Vol. 29. P. 600–604.

13.Steinhoff M., Schauber J., Leyden J.J. New insights into rosacea pathophysiology: a review of recent findings // J. Am. Acad. Dermatol. 2013. Vol. 69. № 6. Suppl. 1. P. S15–26.

14.Yamasaki K., Gallo R.L. Rosacea as a disease of cathelicidins and skin innate immunity // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2011. Vol. 15. № 1. P. 12–15.